O que é o regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR)?


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CFTR é uma proteína essencial para molhar superfícies por todo o corpo, como as vias respiratórias dos pulmões. Pessoas com fibrose cística apresentam uma mutação genética que causa problemas com a proteína. Alguns medicamentos podem melhorar a função do CFTR.

A fibrose cística (FC) afeta cerca de 70.000 pessoas em todo o mundo. É devido a uma mutação genética que afeta a produção ou função de uma proteína chamada regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). CFTR é uma proteína essencial em vários sistemas do corpo, portanto sua disfunção pode ter efeitos graves.

A esperança média de vida de alguém com FC nos Estados Unidos é de cerca de 48 anos. Mas este número está a aumentar à medida que os cientistas descobrem novos tratamentos. Os medicamentos que restauram ou melhoram a função do CFTR são um fator importante nesse aumento.

Continue lendo para saber mais sobre o que o CFTR faz, como ele é diferente em pessoas com FC e como os medicamentos podem ajudar a combater esses problemas.

O que a proteína CFTR faz?

CFTR é um tipo de proteína chamada canal iônico. Isso significa que permite a passagem de íons específicos (partículas carregadas). Os canais iônicos ficam nas membranas celulares (a camada externa das células) e permitem que íons específicos entrem ou saiam da célula.

CFTR controla a passagem de íons cloreto para dentro e para fora das células de qualquer órgão do corpo que produz muco. Isso inclui:

  • pulmões
  • pâncreas
  • glândulas sudoriparas
  • fígado
  • glândulas salivares
  • trato gastrointestinal
  • sistema reprodutivo
  • células imunológicas

É importante que o cloreto saia da célula e repouse na membrana celular, onde pode atrair água. Isto é especialmente importante nas células das vias respiratórias pulmonares, que precisam de uma certa quantidade de umidade para funcionar corretamente.

Mas o CFTR também controla a passagem de outras partículas, incluindo bicarbonato e antioxidantes. O bicarbonato ajuda a manter o equilíbrio do pH. Os antioxidantes protegem as células de partículas potencialmente prejudiciais chamadas radicais livres.

A CFTR também pode existir em organelas, as pequenas partes dentro das células. Isto significa que a CFTR também pode desempenhar um papel em alguns processos dentro das célulascomo o metabolismo da glicose.

localização e função da proteína CFTR na membrana celular
Infográfico de Whitney Williams

O que acontece com o CFTR na fibrose cística?

A FC é causada por uma mutação no CFTR gene, que codifica a proteína CFTR. Mutações neste gene podem causar problemas no funcionamento da proteína CFTR. Os pesquisadores descobriram mais de 2.000 mutações possíveisa maioria dos quais pode causar FC.

Algumas mutações podem fazer com que a proteína não funcione adequadamente. Outros podem fazer com que você produza muito pouca proteína ou até mesmo nenhuma.

Os cientistas agrupam os tipos de problemas com CFTR em seis aulas:

Aula Exemplo de mutação Efeito
1 G542X Suas células não produzem CFTR.
2 Delta F508 O CFTR não consegue chegar à membrana celular.
3 G551D CFTR não funciona.
4 R117H CFTR funciona, mas não tão bem quanto deveria.
5 A455E Suas células não produzem CFTR suficiente.
6 Q1412X O CFTR não vive tanto tempo na membrana celular.

As classes 1, 2 e 3 geralmente resultam em sintomas mais graves. As classes 4, 5 e 6 geralmente resultam em sintomas mais leves.

Sobre dois terços das pessoas no mundo com FC têm a mesma mutação – delta F508. Esta mutação faz com que o CFTR tenha uma estrutura incorreta. Isto impede que o CFTR se mova para a membrana celular, por isso nunca é capaz de completar a sua função.

CFTR: Gene vs. Proteína

Como a proteína e o gene compartilham um nome, normalmente usamos itálico para indicar o gene. Se você ver CFTR (em itálico) neste documento estamos falando do gene. Caso contrário, estamos nos referindo à proteína.

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Como o CFTR afeta os pulmões das pessoas com FC?

A FC pode afetar qualquer superfície molhada do corpo. Mas para as pessoas com FC, o efeito mais significativo é nos pulmões.

As vias aéreas dos pulmões estão revestidas de muco. Esse muco ajuda a reter bactérias e outros irritantes, protegendo você contra infecções. As vias respiratórias também são revestidas por cílios, pequenas estruturas semelhantes a cabelos que varrem as partículas presas, enviando-as para fora das vias respiratórias.

A função reduzida do CFTR faz com que menos cloreto chegue à superfície das células das vias respiratórias. Isso significa que eles atraem menos água. O muco da camada externa fica desidratado e mais espesso.

Os cílios não conseguem realizar sua ação de varredura através do muco espesso. O muco espesso e preso dificulta a respiração. As bactérias no muco também tornam você mais propenso a infecções.

Como o CFTR afeta o pâncreas das pessoas com FC?

Seu pâncreas cria enzimas que ajudam a digerir os alimentos. Os tubos que transportam essas enzimas para o intestino também são revestidos de muco. A disfunção do CFTR faz com que o muco espesso bloqueie esses tubos, resultando em diversas consequências.

Você pode não digerir os alimentos adequadamente (má absorção) e seu pâncreas pode ficar inflamado (pancreatite). Também pode impedir a produção de insulina, o que pode levar a diabetes.

Um pâncreas saudável também envia bicarbonato ao estômago para ajudar a neutralizar o ácido estomacal. A disfunção do CFTR pode dificultar esse processo, causando problemas digestivos.

Como o CFTR afeta outros órgãos e sistemas de pessoas com FC?

Glândulas sudoriparas

Suas glândulas sudoríparas secretam sal e água através dos dutos sudoríparos e na superfície da pele. Os dutos sudoríparos normalmente reabsorvem parte desse sal. Essa reabsorção não ocorre sem trabalhar o CFTR, levando ao suor muito salgado.

Fígado, ductos biliares e vesícula biliar

O CFTR geralmente está presente nas células do ducto biliar do fígado. Sem o funcionamento do CFTR, o acúmulo de muco pode bloquear os dutos biliares. Isto pode levar à formação de cálculos biliares. Também pode causar inflamação que causa cicatrizes (cirrose).

Osso

O CFTR também desempenha um papel nas vias de sinalização que contribuem para a formação óssea. Isso pode fazer com que as pessoas com FC tenham menor densidade óssea.

A doença óssea relacionada à FC também pode ser causada pela falta de vitamina D, vitamina K ou cálcio por má absorção.

Sistema imunológico

Uma pesquisa de 2020 sugere que a disfunção do CFTR pode fazer com que certas células do sistema imunológico, como neutrófilos e macrófagos, sejam ineficazes. Isso deixa você suscetível a alérgenos e infecções.

Sistema reprodutivo

Em pessoas designadas como homens ao nascer, a disfunção do CFTR pode fazer com que o muco bloqueie os canais deferentes. Esse é o tubo que transporta o esperma dos testículos até a uretra, que o ejacula.

O bloqueio causa uma condição chamada ausência bilateral congênita dos canais deferentes (CBAVD). CBAVD resulta em infertilidade, pois seu sêmen não contém espermatozóides.

Em pessoas designadas como mulheres ao nascer, a disfunção do CFTR pode engrossar o muco no colo do útero. Também pode afetar o revestimento do útero. Ambos os eventos podem tornar mais difícil engravidar.

Como os tratamentos para fibrose cística afetam a proteína CFTR?

Não há cura para a FC, mas as pessoas com FC geralmente tomam vários medicamentos para ajudar a controlar os sintomas. Alguns desses medicamentos, conhecidos como moduladores CFTR, atuam para melhorar a função CFTR.

A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o ivacaftor (Kalydeco) como o primeiro modulador CFTR em 2012. O ivacaftor ajuda o CFTR a transportar cloreto. Isto corrige um problema devido à mutação G551, que afeta apenas cerca de 10% das pessoas com FC nos EUA.

Outros moduladores CFTR ajudam a fixar a forma da proteína CFTR, permitindo que mais proteína alcance a membrana celular. Conhecidos como corretores, ajudam a resolver a mutação delta F508 mais comum. Os corretores CFTR incluem:

  • lumacaftor
  • tezacaftor
  • elexacaftor

Pesquisa de 2019 sugere que os corretores não funcionam bem por conta própria. No entanto, combinados com o ivacaftor, podem aumentar eficazmente a função pulmonar e reduzir complicações e hospitalizações.

De acordo com uma investigação de 2022, estes moduladores estão agora disponíveis para ajudar cerca de 85% das pessoas com FC com mais de 12 anos.

As terapias disponíveis em abril de 2023 incluem:

  • Trikafta (elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor)
  • Symdeko (tezacaftor e ivacaftor)
  • Orkambi (lumacaftor e ivacaftor)

Mas, como a maioria dos medicamentos, existe o risco de efeitos colaterais dos moduladores CFTR. E estes são medicamentos para toda a vida.

Ainda, Pesquisa 2022 sugere que os moduladores CFTR têm um efeito psicológico positivo na vida das pessoas com FC.

Como posso saber se tenho uma mutação no gene CFTR?

Mesmo que você não tenha FC, você ainda pode carregar um CFTR mutação. Isso significa que você pode transmiti-lo para a próxima geração. Pessoas que herdam um CFTR mutação de ambos os pais terá FC.

O teste genético, também conhecido como teste de portador, pode informar se você é portador de uma das mutações que podem causar FC. O teste padrão usa uma amostra de sangue, saliva ou esfregaço de bochecha para verificar se há DNA 23 das mutações mais comuns que causam FC.

Um resultado de teste positivo significa que você tem um 99% chance de ser portador. Mesmo com um resultado de teste negativo, ainda há uma pequena chance de você ser portador de uma das mutações menos comuns.

Os recém-nascidos dos EUA normalmente são submetidos a exames de FC nos primeiros 3 dias de vida.

Remover

Pessoas com FC têm uma mutação genética que causa um problema com a proteína CFTR nas suas células. Milhares de mutações podem afetar o CFTR, mas a mais comum faz com que ele tenha um formato estranho, impedindo-o de chegar à superfície das células onde realiza seu trabalho.

CFTR mutações afetam vários órgãos e sistemas do seu corpo. O efeito geralmente é mais significativo nos pulmões, mas também pode afetar o pâncreas, as glândulas sudoríparas e outros sistemas. Novos medicamentos podem ajudar a melhorar a função do CFTR em pessoas com FC e reduzir os sintomas.

Quatro moduladores CFTR estão atualmente no mercado, mas mais estão em ensaios clínicos. Converse com um médico sobre se algum possível modulador de CFTR – ou outros tratamentos que tentem compensar a disfunção de CFTR – pode ajudá-lo.

Mesmo que você não tenha FC, você ainda pode carregar uma mutação genética que pode causar isso. Converse com um médico sobre testes genéticos para saber mais sobre o risco de transmiti-lo.


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