Quando haverá uma cura para a atrofia muscular espinhal? Atualização de pesquisa


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A atrofia muscular espinhal (SMA) é uma condição genética rara que prejudica a capacidade de uma pessoa de controlar o movimento muscular. A maioria dos tipos de SMA é diagnosticada em bebês, mas às vezes a condição começa na idade adulta.

Atualmente não há cura para a SMA, mas a Food and Drug Administration (FDA) aprovou recentemente vários novos tratamentos para SMA tipo 1 e tipo 2, incluindo terapias genéticas inovadoras, com muitos outros tratamentos potenciais no horizonte.

Tipos SMA

Mutações no gene SMN1 causam SMA. O número de cópias de outro gene, conhecido como SMN2, afeta a gravidade da doença. SMN1 e SMN2 fornecem instruções para fazer uma proteína chamada neurônio motor de sobrevivência (SMN).

SMN é necessário para manter os neurônios motores, as células que transmitem sinais do cérebro e da medula espinhal, dizendo aos músculos para se contraírem e permitindo que o corpo se mova.

Os sintomas de SMA incluem:

  • braços e pernas fracas
  • incapacidade de se levantar ou sentar sem apoio
  • problemas respiratórios

Dependendo do número de cópias de SMN2 que uma pessoa possui, existem vários tipos diferentes de SMA.

Tipo 1 SMA

Pessoas com SMA tipo 1 geralmente têm apenas dois genes SMN2.

SMA tipo 1 é a forma mais comum e mais grave de SMA. Os sintomas da SMA tipo 1, também conhecida como doença de Werdnig-Hoffman, tendem a começar nos primeiros 6 meses após o nascimento.

A expectativa de vida das crianças com este tipo de SMA costumava ser de cerca de 2 anos. No entanto, as perspectivas estão melhorando devido aos novos tratamentos. Agora, as crianças diagnosticadas com este tipo de SMA podem sobreviver por vários anos.

SMA tipo 2

Pessoas com SMA tipo 2, ou intermediário, geralmente têm três ou mais genes SMN2. Os sintomas da SMA tipo 2 geralmente começam quando o bebê tem entre 7 e 18 meses de idade.

Tipos menos comuns

A SMA tipo 3, também chamada de SMA de início tardio, ou doença de Kugelberg-Welander, é uma forma menos grave de SMA. Os sintomas geralmente começam após os 18 meses.

Os sintomas do tipo 4, ou início na idade adulta, SMA geralmente começam no início da idade adulta, mais frequentemente após os 35 anos.

Existem também outras formas menos comuns de SMA que são causadas por mutações em outros genes.

Pesquisa e ensaios clínicos

A pesquisa para novos tratamentos para SMA está em andamento.

Muitos pesquisadores acreditam que será necessária uma combinação de tratamentos para fornecer o máximo de benefícios.

Atualmente, uma variedade de mecanismos diferentes estão sob investigação. Esses incluem:

Corrigindo o gene SMN1

A empresa farmacêutica Novartis fabrica onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), um medicamento intravenoso destinado ao tratamento de SMA em crianças menores de 2 anos.

A empresa está estudando um medicamento semelhante que seria administrado por via intratecal (injetado no fluido que envolve a medula espinhal). Este método de entrega pode tornar esta opção de tratamento disponível para pacientes mais velhos com SMA.

Os pesquisadores também estão estudando o uso de uma nova tecnologia de edição de DNA chamada CRISPR / Cpf1 para converter o gene SMN2 em um gene semelhante ao SMN1. Esta pesquisa está em seu estágios iniciais, mas pode potencialmente resultar em cura se for eficaz como tratamento em humanos.

Modificando genes SMN2

A Novartis também está trabalhando em uma droga chamada branaplam (LMI070), que visa aumentar a quantidade de proteína SMN funcional que o gene SMN2 produz. O agente agora está sendo estudado em pequenos ensaios de fase I e fase II em bebês com SMA Tipo 1.

A Shift Pharmaceuticals está desenvolvendo um medicamento chamado E1v1.11, que visa tratar todos os tipos de SMA usando o próprio genoma de uma pessoa para aumentar a produção da proteína SMN.

E1v1.11 é um oligonucleotídeo antisense (ASO) que está atualmente em teste em animais.

Objetivando a função muscular

A Citocinética e a Astellas Pharma estão desenvolvendo o reldesemtiv, um ativador rápido da troponina do músculo esquelético (FSTA) que pode levar a um aumento na capacidade de contração dos músculos esqueléticos.

O agente já mostrou resultados promissores para aqueles com SMA tipo 2, tipo 3 e tipo 4 em um ensaio clínico de fase II.

O apitegromab, desenvolvido por Scholar Rock, aumenta o crescimento muscular ao inibir a ativação de um inibidor de crescimento muscular conhecido como miostatina.

Este medicamento tem como objetivo melhorar a função motora em pessoas com SMA. Um estudo de prova de conceito de fase II está em andamento em pessoas com os tipos 2 e 3 de SMA. Uma análise provisória do ensaio já mostrou benefícios potenciais, com mais dados previstos para serem divulgados este ano.

A Biogen, fabricante do nusinersen (Spinraza), também está desenvolvendo o BIIB110 (armadilha de ligante ActRIIA / B). Este agente inibe a miostatina e fatores relacionados conhecidos como ativinas. Atualmente está em fase I de desenvolvimento.

É importante observar que direcionar o músculo não corrige o problema genético subjacente que causa a SMA. Portanto, os medicamentos que melhoram a função muscular têm maior probabilidade de serem usados ​​em combinação com outras terapias que atuam nos genes SMN.

Protegendo neurônios motores

Os neurônios motores são as células nervosas que se deterioram em pessoas com SMA. Os pesquisadores estão procurando novas terapias que impeçam os neurônios motores de se tornarem disfuncionais.

Esses tipos de terapia, se bem-sucedidos, provavelmente serão usados ​​em combinação com outras drogas que tratam do problema genético subjacente na SMA.

Opções de tratamento atuais

Três medicamentos foram aprovados para SMA.

Nusinersen (Spinraza)

Spinraza era Aprovado pela FDA em 2016 para tratar todas as formas de SMA em crianças e adultos.

É um oligonucleotídeo antisense que funciona aumentando a produção da proteína SMN de comprimento total e é administrado por via intratecal (injetado no fluido ao redor da medula espinhal) como um tratamento único.

O Spinraza demonstrou ser benéfico em cerca de 40% dos pacientes com SMA infantil do tipo 1 que o receberam.

Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)

Zolgensma, aprovado em 2019, é uma terapia genética aprovada para tratar apenas crianças menores de 2 anos com SMA. Com este agente, um vetor viral entrega um gene SMN humano funcional aos neurônios motores.

Risdiplam (Evrysdi)

Evrysdi era Aprovado pela FDA em 2020 para tratar SMA em pacientes com 2 meses ou mais. É um modificador de splicing SMN2 de pequena molécula que é administrado por via oral.

Outros tratamentos

Várias outras terapias podem ajudar com a fraqueza muscular e melhorar a independência para aqueles com SMA, incluindo:

  • fisioterapia
  • terapia ocupacional
  • reabilitação
  • dispositivos auxiliares, como suspensórios, órteses e cadeiras de rodas

Panorama

O tempo é fundamental quando se trata de tratamentos SMA. Estudos mostraram que muitos novos tratamentos funcionam melhor antes que as crianças comecem a ter sintomas, ou assim que possível após o diagnóstico, em comparação com aqueles que esperam para começar o tratamento.

Novos tratamentos aprovados nos últimos anos têm oferecido às pessoas com SMA melhorias na função motora e vida prolongada para aqueles com as formas mais graves de SMA.

Embora atualmente não haja cura para a SMA, pesquisas importantes estão em andamento. À medida que os pesquisadores aprendem mais sobre edição de genes e outras abordagens para tratar as causas genéticas subjacentes da SMA, é provável que o cenário mude rapidamente.


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